近视文献综述，关于近视的文献

樱时号 2023-05-26 16:21:26 0 0 0

本文主要讲「小 i 读文献」近视研究史上的重大里程碑，相信很多朋友对于近视文献综述，关于近视的文献，近视参考文献等问题有很多不懂的地方，今天樱时号就来谈谈近视文献综述，关于近视的文献。

文章来源：iBright学术汇

近视当眼在调节放松状态下，平行光线进入眼内聚焦在视网膜之前，导致视物模糊，称为近视眼（myopia）。近视是世界上最常见的眼疾。据预测，到2050年，该病的全球流行率将从目前的23% 增加到50%。由于其严重的致盲并发症，近视正迅速成为视力下降的主要原因之一。

Tkatchenko T V, Tkatchenko A V. Pharmacogenomic Approach to Antimyopia Drug Development: Pathways Lead the Way. Trends in Pharmacological Sciences, 2019, 40(11):833-852.

近视眼的病因和屈光眼发育的机制是近一个世纪以来人们密切研究的课题。2019年，哥伦比亚大学医学中心Andrei Tkatchenko教授在国际著名学术杂志Cell旗下子刊Trends in Pharmacological Sciences发表了一篇题为“Pharmacogenomic Approach to Antimyopia Drug Development: Pathways Lead the Way”的综述，系统总结了近视有关信号通路的全基因组学研究进展，讨论了系统遗传学和药物基因组学方法在抗近视药物开发中的潜力[1]。其中，文章列举了18项近视研究成果，这些研究被称作“近视研究史上的重大里程碑”。

# 里程碑一览图 #

本文对综述中所提到的18项研究中的典型文章进行介绍：

早期研究

Jong D在British Journal of Ophthalmology上发表题为“Myopia: its historical contexts”的文章，综述了从公元前350年到21世纪关于近视的研究。文章指出公元前350，亚里士多德首先提出近视一词，并与凸眼、频繁眨眼、挤眼皮、近距离和显微阅读联系到一起。1280年至1311年之间，凸和凹透镜最早用来矫正视力。1855年，Von Graefe提出近视是由于眼轴的延长造成的，而不是玻璃体屈光度的变化。以上研究成为此后近视研究的奠基石。

抗近视药物

在1965年，Young, F.A在American Journal of Optometry & Archives of American Academy of Optometry上发表题为“The effect of atropine on the development of myopia in monkeys”的研究论文。由于猴子的眼部调节和集合与人类相似，所以采用视觉空间受限的猴子验证阿托品的抗近视作用。研究发现，实验猕猴的屈光度在第3和第4个月之间出现了0.50 D的下降，之后每天滴三滴含1%硫酸阿托品的眼药水，持续两个月，结果发现近视眼的发展略有逆转。该研究首次采用动物实验证实了阿托品能够抑制近视，让阿托品成为药物控制近视的研究热点。

图1 阿托品组和两个对照组的平均屈光度比较

遗传学研究

01定位第一个与近视有关的基因位点

1988年曾报道过一个X-连锁遗传近视的丹麦大家族，该综合征表现为散光性近视、视力受损、视神经中度发育不良。1990年Schwartz M在Clinical Genetics上发表“X-linked myopia: Bornholm Eye Disease”的文章，对这个家族5代成员（273名）进行追踪。这个家族起源于丹麦Bornholm岛，因此将该综合征命名为Bornholm眼病（BED）。连锁分析表明，X连锁近视家族与F8C连锁的LOD评分为阳性（z=4.8, theta=0），提示致病基因可能定位于X染色体远端Xq28位点。这是首次定位与近视有关的基因，对揭示近视背后的基因因素具有重要意义。

图2 一部分BED家族的家系分析个体下面的数字为标记F8C、St14和DX13所发现的等位基因实心正方形：患病男性四分之三实心正方形：部分患病男性二分之一实心正方形：色盲男性实心点圆形：携带者女性

02近视的发展伴随着眼内基因表达的大规模变化

眼睑融合的幼年灵长类动物会因视觉退化而发展为近视。视网膜对异常视觉输入的反应将导致眼球后半部分过度伸长，但具体机制并不清楚。Tkatchenko A V的团队于2006年在《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上发表了题为“Form deprivation modulates retinal neurogenesis in primate experimental myopia”的文章。将幼年恒河猴和绿猴的单眼眼睑融合后，结合cDNA减法杂交、表达谱基因芯片和实时荧光定量PCR，比较了闭眼和睁眼状态下视网膜基因表达。分析显示，在闭眼状态下，许多与视网膜细胞分裂有关的基因表达上调，尤其包括6个与人类遗传性近视相关的染色体位点的基因。此外，研究证实了在眼睑融合后血管活性肠肽合成增加以及视网膜细胞分裂的数量与眼球轴向伸长和由此产生的近视屈光不正高度相关。因此，当眼睛发展为轴向近视时，视网膜的生长会显著加快，其中血管活性肠肽可能是刺激视网膜生长的分子。此研究在预防近视方面具有重要的临床应用价值。

03屈光不正的发生受多个染色体位点控制

近视的遗传基础被认为是复杂的，受多个基因的影响。2013年Amy K. Kiefer的团队在PLoS Genetics杂志发表了题为“Genome-Wide Analysis Points to Roles for Extracellular Matrix Remodeling, the Visual Cycle, and Neuronal Development in Myopia”的文章，报道了欧洲有史以来规模最大的全基因组相关性研究（45,771名受试者）。作者对近视发病年龄进行了生存分析并确定了22个显著相关性（P ＜ 5*10-8），这22种关联总共解释了近视发病年龄差异的2.9％。其中一个关联存在于PRSS56基因中，该基因曾被认为与眼睛异常小有关；一个是形成细胞外基质的基因（LAMA2）；两个是参与视网膜再生的基因（RGR和RDH5）；两个是已知参与视网膜神经节细胞生长和引导的邻近基因（ZIC2和SFRP1）；五个是与神经元信号传导或发育有关的基因。这些新发现指明了参与近视发生发展的多种遗传因素，表明细胞外基质重塑、神经元发育和视网膜视觉信号之间的复杂相互作用可能是人类近视发展的基础。

04APLP2是负责基因环境相互作用的基因之一

迄今为止，由于近视的大多数遗传变异影响很小或频率较低，这使得仅用全基因组关联分析等经典遗传方法很难识别它们。2015年Tkatchenko A V的团队在PLoS Genetics杂志上发表了题为“APLP2 Regulates Refractive Error and Myopia Development in Mice and Humans”的论文，结合近视猴模型、人类全基因组和近视小鼠基因靶向模型的基因表达谱，确定了APLP2缺失在近视发展过程中的作用。研究发现APLP2 5＇端的一个低频风险等位基因与屈光不正相关，仅在每天大量阅读的儿童中具有近视易感性。此外，基因敲除Aplp2的小鼠出现了高度的远视，对实验性近视的易感性也表现出抑制作用，且呈剂量依赖性。这项研究确认了APLP2是近视的突变基因之一，证明了一个低频基因变异在人类近视发展过程中的重要性，为治疗近视提供了一个潜在的基因特异性靶点。

图3 Aplp2调节小鼠屈光眼的发育A Aplp2基因敲除小鼠（Aplp2-/-型）发展为高度远视（+11.5±2.2 D)B 在形觉剥夺（VFD）下，野生型小鼠（Aplp2+/+型）发展为近视（-11.0±1.7 D）；杂合子小鼠（Aplp2+/-型）屈光度-5.7±1.1 D；Aplp2基因敲除小鼠（Aplp2-/-型）屈度-1.2±0.6 D

光学离焦的作用

2013年Smith E L的团队在Optometry and vision science: official publication of the American Academy of Optometry上发表了文章“Effects of Local Myopic Defocus on Refractive Development in Monkeys”，表明灵长类动物的近视化离焦效应是通过一种局部的、区域选择性的整合方式进行调节。这些结果与周边视觉能够以独立于中心视觉的方式影响眼睛形状和中心屈光不正的假设相一致。该研究对视力矫正策略具有重要指导意义：外周治疗策略可能在不干扰中央视力的情况下有效控制中央屈光发育。

图4 施加光学远视和近视化离焦后，猴子的视网膜周边屈光A 全视野施加-3D远视化离焦 B 仅在鼻缘视野区施加-3D远视化离焦C 全视野施加+3D近视化离焦 D 仅在鼻缘视野区施加+3D近视化离焦

视网膜的作用

01屈光眼的发育受视网膜控制

为探究视网膜在屈光眼发育中的作用，1987年Troilo D团队在Current Eye Research发表研究论文“Visual deprivation causes myopia in chicks with optic nerve section”，探究局部视网膜区域是否可以在没有大脑参与的情况下控制眼睛生长。实验结果发现，视神经切除的雏鸡戴上剥夺一半视网膜视力的遮光板后，玻璃体腔延长和近视形成均局限于该剥夺区域。而视神经切除但未戴遮光板的雏鸡，其眼睛比正常雏鸡小且严重远视。这些结果表明，两种不同的机制可能控制着眼睛的生长，一种在大脑内，另一种则在眼睛内的视网膜。视网膜通过视觉刺激调节巩膜的变化，而这种控制很有可能涉及视网膜色素上皮。该研究发现了视网膜在控制屈光眼发育中的重要作用，为探究近视形成机制指明了一个新方向。

图5 各组雏鸡眼睛的平均形状和屈光度统计眼球中虚线表示视神经完全切除下不同视野限制的眼睛平均形状，实线为对照组的眼睛平均形状，角膜前的厚弧线为视野限制的范围。直方图显示在箭头所指的方向上的屈光不正。正常对照眼的屈光度用柱形图表示，实心符号为视神经全部切除，空心符号为视神经部分切除，仅存少量瞳孔光反射。三角形表示2周时的屈光，圆形表示4周时的屈光。

02近视的发展伴随视网膜神经细胞增加

人们普遍认为，恒温动物在经历了早期发育阶段后，视网膜中不会增加新的神经细胞，然而Fischer A J 研究结果与之相反。2000年Fischer A J在Developmental Biology上发表了题为“Identification of a Proliferating Marginal Zone of Retinal Progenitors in Postnatal Chickens”的论文，采用有力的证据表明，恒温动物的视网膜边缘存在一个增殖区域，该区域的细胞类似于多能祖细胞。同时，在形觉剥夺的雏鸡视网膜边缘观察到BrdU标记的细胞数量增加，这说明形觉剥夺导致视网膜边缘祖细胞增殖以及眼球加速生长，即近视的发展伴随着视网膜周围神经的增加。这些结果让研究者们惊喜不已，并不是因为与之前的报道相矛盾，而是因为视网膜周围的神经细胞一直没有被重视。

图6 形觉剥夺对鸡视网膜外周边缘添加BrdU标记细胞的影响a 对照组 b 形觉剥夺组c视网膜（颞缘和鼻缘部位）以及睫状上皮中BrdU标记细胞的数量 (*P ＜ 0.05; **P ＜ 0.005)

03视网膜识别光学离焦信号的信号通路

近视和远视化离焦之间的平衡被认为是调节屈光眼发育的关键，而视网膜识别光学离焦的能力和引导正视的分子信号通路是当前争论的主题。2018年Tkatchenko T V的团队在PLoS Biology发表了题为“Gene expression in response to optical defocus of opposite signs reveals bidirectional mechanism of visually guided eye growth”的文章。通过比较普通狨猴在近视或远视离焦10天或5周后的视网膜转录组，发现灵长类动物的视网膜通过激活或抑制不同的通路对不同信号的离焦作出反应，这些差异表达基因与人类近视基因之间存在功能重叠。研究指出近视化和远视化离焦信号通过不同的信号通路使眼睛向相反方向生长，这为抗近视新药的开发提供了框架——能够刺激视网膜对凸透镜的反应通路或抑制视网膜对凹透镜的反应通路的药物可以控制近视。

图7 凸、凹透镜对绒猴屈光眼发育的实验设计及影响A 两组绒猴分别用+5D晶体（红色）治疗10天或5周；每组绒猴右眼使用+5D镜片，而对侧左眼作为对照，安装平面镜片B 凸透镜使视网膜前的焦点偏移，产生近视化离焦，抑制眼睛生长C 两组绒猴分别用-5D晶体（绿色）治疗10天或5周；每组绒猴右眼使用-5D镜片，而对侧左眼作为对照，安装平面镜片D 凹透镜使视网膜前的焦点偏移，产生远视化离焦，促进眼睛生长

巩膜的作用

01近视的发展伴随着巩膜的重建

无论是正常眼发育还是近视发展过程中，巩膜在眼轴长度的调节中发挥着重要的作用，但人们对此知之甚少。1995年在Vision Research发表了题为“Reduced extracellular matrix in mammalian sclera with induced myopia”的论文，探讨形觉剥夺导致的近视是否会改变树鼩巩膜细胞外基质。与对照组相比，形觉剥夺21天后的眼睛眼轴拉长变得近视，蛋白聚糖含量显著减少，胶原蛋白的积累只在后极特异性减少。这些结果表明，形觉剥夺影响了哺乳动物巩膜细胞外基质的正常积累过程，使巩膜更加膨胀，玻璃体腔延长，从而导致近视。尽管该研究在动物模型选择上存在局限性，但在一定程度上说明干扰巩膜细胞外基质是人类近视形成的重要因素。

02缺氧在巩膜外基质重塑中的重要作用

普遍认为，近视是由于眼轴延长以及巩膜强度和厚度下降导致的。然而，诱发巩膜外基质重构的启动因子和信号通路尚不清楚。2018年Wu H等人在《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）上发表了题为“Scleral hypoxia is a target for myopia control”的文章。为了探究巩膜局部的细胞特异性和信号分子的改变，研究者利用了单细胞RNA测序的技术来检测巩膜组织中不同类型细胞的基因表达情况。研究表明与近视相关的视觉信号会减少脉络膜的血流量，从而导致无血管的巩膜氧气和营养供应不足。为了快速响应胞外微环境的改变，巩膜成纤维细胞会量积累HIF-1α，增强eIF2α和mTOR的磷酸化水平，这导致成纤维细胞向肌成纤维细胞的表型转移以及胶原蛋白的生成减少。最终，巩膜变薄变弱，轴长增加，近视随之而来。这些发现明确了缺氧在巩膜外基质重塑中的重要作用，提示通过改善缺氧来控制近视的治疗方法。

图8 肌成纤维细胞转分化模式参与近视的发病机制A 近视视觉刺激过程中巩膜细胞外基质的重构B 巩膜细胞外基质重构的信号通路与机制

结语

在文章的最后，Andrei Tkatchenko教授指出，这些研究表明眼睛的屈光状态是由环境和遗传因素共同决定的。光学离焦是影响屈光眼发育的主要环境因素，遗传背景通过视网膜和巩膜组织的信号通路调节光学离焦对屈光眼发育的影响，从而决定个体的屈光状态。基于对近视发生发展的研究，角膜塑形镜（OK镜）、屈光矫正手术等都成为矫正近视的有效手段。然而，目前医疗技术条件下，近视只能矫正而无法真正治愈。迫于近视患病率的快速升高，科学家们的研究依旧聚焦在近视成因的追溯以及防控手段的发现，现在正期待着更进一步的提高。

参考文献：[1] Tkatchenko T V, Tkatchenko A V. Pharmacogenomic Approach to Antimyopia Drug Development: Pathways Lead the Way[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2019, 40(11):833-852.[2] Jong D, Paulus T. Myopia: its historical contexts[J]. British Journal of Ophthalmology, 2018, 102(8):1021-1027.[3] Young F A. The effect of atropine on the development of myopia in monkeys [J]. American Journal of Optometry & Archives of American Academy of Optometry, 1965, 42(8):439.[4] Wiesel T N, Raviola E. Myopia and eye enlargement after neonatal lid fusion in monkeys[J]. Nature, 1977, 266(5597):66-8.[5] Troilo D, MD Gottlieb, Wallman J. Visual deprivation causes myopia in chicks with optic nerve section[J]. Current Eye Research, 1987, 6(8):993-999.[6] Schae Ff El F, Glasser A, Howland H C. Accommodation, refractive error and eye growth in chickens[J]. Vision Research, 1988, 28(5):639-657.[7] Schwartz M, Haim M, Skarsholm D. X‐linked myopia: Bornholm Eye Disease[J]. Clinical Genetics, 1990, 38.[8] Norton T T, Rada J A. Reduced extracellular matrix in mammalian sclera with induced myopia[J]. Vision Research, 1995, 35(9):1271-1281.[9] Fischer A J, Reh T A. Identification of a Proliferating Marginal Zone of Retinal Progenitors in Postnatal Chickens[J]. Developmental Biology, 2000, 220(2):197-210.[10] Tkatchenko A V, Walsh P A, Tkatchenko T V, et al. Form deprivation modulates retinal neurogenesis in primate experimental myopia[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103(12):4681-4686.[11] Smith E L, Hung L F, Huang J, et al. Effects of Local Myopic Defocus on Refractive Development in Monkeys[J]. Optometry and vision science: official publication of the American Academy of Optometry, 2013, 90(11):1176.[12] Amy K. K, Joyce Y. T, Chuong B. D, et al. Genome-Wide Analysis Points to Roles for Extracellular Matrix Remodeling, the Visual Cycle, and Neuronal Development in Myopia[J]. PLoS Genetics, 2013.[13] Genome-wide meta-analyses of multiancestry cohorts identify multiple new susceptibility loci for refractive error and myopia[J]. Nature Genetics.[14] Tkatchenko A V, Tkatchenko T V, Guggenheim J A, et al. APLP2 Regulates Refractive Error and Myopia Development in Mice and Humans[J]. PLoS Genetics, 2015, 11(8): e1005432.[15] Tkatchenko T V, Troilo D, Benavente-Perez A, et al. Gene expression in response to optical defocus of opposite signs reveals bidirectional mechanism of visually guided eye growth[J]. PLoS Biology, 2018, 16(10): e2006021.[16] Wu H, Chen W, Zhao F, et al. Scleral hypoxia is a target for myopia control [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2018;115: E7091-E7100.文图来源：文献截图文中部分内容为英文文献摘译，如有翻译不准之处，请参照原文阅读

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